山东大学团队研发“靶向钥匙”为阿尔茨海默病治疗提供新策略

近日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队联合北京大学、香港中文大学(深圳)、北京宣武医院等高校和医疗机构专家在《细胞》(Cell)在线发表研究论文，以大脑中作为“信号总开关”的B型胆囊收缩素受体(CCKBR)为突破口，研发出Gq偏向性激动剂3r1这把“精准钥匙”，有效改善了阿尔茨海默病(AD)患病模型的认知障碍，为该病精准治疗奠定重要基础。

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，以记忆衰退和认知障碍为主要特征。随着病情进展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给家庭和社会带来沉重负担。此前，该病症现有药物效果不佳或副作用明显，治疗效果不尽人意。

孙金鹏教授团队研究发现，胆囊收缩素作为大脑中含量丰富的神经肽，在神经传递、学习记忆形成等高级脑功能调控中作用突出，其功能发挥依赖于与CCKBR的特异性结合。这一特性让研究团队将目光聚焦于CCK信号通路，探索其在AD治疗中的潜在价值。

基于对不同认知能力分期的AD患者脑脊液样本研究，研究团队把CCKBR看作大脑里的一个“信号总开关”，其连接着Gs、Gq、Gi三条不同的“信号线路”。其中，Gs和Gq两条线路是“保护线路”，激活后能起到保护神经的作用，而Gi线路则不参与神经保护。

基于这一重要发现，研究团队成功解析了CCK8s与CCKBR及三种不同G蛋白的冷冻电镜结构，并基于此开发了Gi偏向性激动剂Lyz-866、z-44以及Gq偏向性激动剂3r1三把“靶向钥匙”。

研究团队经动物实验发现，仅3r1治疗后，小鼠的空间学习与记忆能力显著改善，Aβ斑块沉积和Tau蛋白磷酸化同步减少。转录组学进一步揭示了3r1通过CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10这一全新信号轴，从而实现神经保护的分子机制。

该研究首次阐明了CCKBR偏向性信号在AD治疗中的应用潜力，所开发的Gq偏向性激动剂3r1具有优良的药代动力学特性，为AD的精准治疗提供了全新策略，也为相关药物的后续研发奠定了重要基础。

据悉，孙金鹏教授团队长期从事药理学研究，聚焦于膜受体GPCR，在配-受体识别，药物靶点确证和膜受体药物开发等方面取得系统的原创性成果。该团队以通讯作者在Nature、Science、Cell等国际顶级期刊发表110余篇论文，研究工作为药理学的发展做出了贡献。

今年以来，孙金鹏教授团队还发表了多项研究成果，分别为:揭示G蛋白偶联受体质子感知机制和演化机制，丰富了动物适应极端环境机制的认识:653-670.e24.)，鉴定雄激素5α-二氢睾酮的膜受体并揭示其调控肌肉收缩的作用机制(Cell.2025 Mar20;188(6):1589-1604.e24.)，解析神经酰胺通过激活靶受体加重动脉粥样硬化的分子机制(Nature.2025 May;641(8062):476-485.)，鉴定神经酰胺的膜受体FPR2并揭示其调控脂肪产热的作用机制(Science.2025 May;388(6746):eado4188.)，揭示菌源代谢物Trp-CA激活MRGPRE调控改善糖尿病新机制(Cell.2025 Aug21;188(17):4530-4548.e25.)。(完)

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